Festland eine Seeblockade. Ostern 1241 beruft Gregor IX. ein Konzil in Rom ein. Für die oberitalienischen, spanischen, französischen und englischen Delegationen lässt er in Genua siebenundzwanzig Galeeren bereitstellen. Doch Friedrich wird durch seine Spione auf dem Laufenden gehalten, lässt die genuesische Flotte am 3. Mai auf der Höhe von Korsika überfallen und die Geistlichen gefangen nehmen. Mit seinem Heer rückt er gegen Rom vor. Da stirbt am 22. August 1241 der Papst und triumphiert noch im Tod über seinen Gegner, weil dieser immer betont hat, nicht gegen Rom oder die Kirche, sondern gegen Gregor zu kämpfen, und deshalb einen Angriff gegen die Stadt jetzt nicht mehr rechtfertigen könnte. Um die Wahl eines kaiserfreundlichen Papstes zu verhindern, sperrt der römische Machthaber Matteo Orsini die Kardinäle, denen er habhaft werden kann, in einen verfallenen Palast. Nach gut zwei Monaten endet das Konklave mit der Wahl des greisen Mailänders Gottfried von Sabina. Aber Papst Cölestin IV. stirbt nach siebzehn Tagen im Amt an den Folgen der Krankheiten, die er sich während des Konklaves zuzog. Erst nach eineinhalb Jahren wird ein Nachfolger gewählt. Am 1. Dezember stirbt Isabella, Friedrichs dritte Gemahlin, in Foggia im Kindbett. Während Isabella II. von Brienne, zwar bereits von Haus aus Königin von Jerusalem war, aber nie Königin von Sizilien gewesen ist, wurde Isabella (Plantagenet) von England offiziell weder zur Königin, noch zur Kaiserin gekrönt. Beide Isabellas wurden von der Politik ferngehalten. Isabella (Plantagenet) wird, wie Isabella von Jerusalem, im Dom von Andria bestattet. In Anagni wird am 25. Juni 1243 Sinibald Fiesco, ein vornehmer Genueser, als Innozenz IV. (um 1194-1254) zum Papst gewählt. Friedrich versucht, das Verhältnis zum Papst zu normalisieren und die Aufhebung der Exkommunikation zu erreichen. Er ahnt nicht, dass der neue Mann auf dem Apostolischen Stuhl zwar diplomatisch gewandter, aber in der Sache noch  kompromissloser ist, wie sein Vorgänger. 1244 Innozenz IV.,  lässt eine Vereinbarung mit Friedrichs II. im letzten Moment platzen und verweigert die Aufhebung der Exkommunikation. Vor einem geplanten Treffen mit Friedrich im Juni in Narni (Umbrien) setzt er sich zunächst nach Genua und dann nach Lyon ab, wo er am 2. Dezember eintrifft.  Als Jerusalem im August 1244 erneut von den Muslimen erobert wird, bietet der Kaiser dem Papst außergewöhnliche Konzessionen an und verspricht einen weiteren Kreuzzug. Aufgrund dieser Entwicklung bereitet Innozenz IV. – der weiterhin in Lyon residiert – die Absolution vor. Friedrich II. macht sich auf den Weg. Aber als er in einem Wutanfall die Umgebung der papsttreuen Stadt Viterbo verwüstet, verbaut er sich jede Chance einer Aussöhnung mit Innozenz IV.: In Turin erfährt der Kaiser, dass ihn ein vom 28. Juni bis 17. Juli 1245 in der Kathedrale von Lyon tagendes Konzil wegen Meineids, Friedensbruchs, Ketzerei und Gotteslästerung abgesetzt hat.  "Lange war ich Amboss", schimpft Friedrich II., "jetzt will ich Hammer sein." Sein Hass richtet sich gegen die gesamte Kirche, und er macht sich die Kritik der Franziskaner zu Eigen, die den Prunk und die Machtpolitik der Kirche für einen Verrat am Geist der Urkirche halten. Damit ist der Bruch zwischen Kaiser und Papst endgültig. Friedrich befindet sich in einer ausweglosen Lage, die ihm zunehmend psychisch zu schaffen macht. Die Kriegsstrapazen der letzten 15 Jahre, die unzähligen Tagen bei Wind und Wetter zu Pferd, die familiären Schicksalsschläge lassen den 50-jährigen altern und kränkeln. Im November reist er nach Grosseto und widmet sich seinem Falkenbuch, einem für seine Zeit einmaligen Werk. 1246 feiert Friedrich am 8. März in Grosseto das Osterfest mit seinen Söhnen Enzo und Manfred, seinem Schwiegersohn Ezzelin (Ezzelino III. da Romano, 1194-1259), verheiratet mit Friedrichs unehelicher Tochter Selvaggia (†1244), sowie anderen engen Vertrauten. Am Karsamstag überbringt ein Bote aus Palermo die Nachricht von einer
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